I Liceum Ogólnokształcące im. Bolesława Prusa należy do najstarszych szkół w Siedlcach. W 1906 r. została założona prywatna szkoła kierowana przez Tadeusza Radlińskiego zwana Gimnazjum Podlaskim, która mieściła się w gmachu przy ul. Floriańskiej. Szkoła powstałą w wyniku strajków szkolnych z lat 1902-1905 jako konkurencja dla rosyjskiego Rządowego Męskiego Gimnazjum Klasycznego mieszczącego się przy ulicy Szkolnej (dzisiaj Konarskiego, budynek obecnego Liceum im. Hetmana Stanisława Żółkiewskiego). W roku 1912 dyrektorem szkoły został Mieczysław Asłanowicz. Gimnazjum Podlaskiemu udało się przetrwać aż do odzyskania niepodległości. Jesienią 1918 r. Zostało ono upaństwowione i otrzymało nazwę Gimnazjum im. Hetmana Stanisława Żółkiewskiego w Siedlcach. Było to trzecie państwowe polskie gimnazjum w odradzającej się Polsce. Szkoła mieściła się w dwóch budynkach. Przy ulicy Floriańskiej został utworzony Wydział Humanistyczny, przy ul. Konarskiego Wydział Matematyczno-Przyrodniczy. Funkcję dyrektora szkoły sprawował nadal Mieczysław Asłanowicz, a jego zastępcą został Stanisław Rutkowski, który odpowiadał za wyodrębniony Wydział Humanistyczny. W 1923 r. Wydział Humanistyczny został przekształcony w odrębną placówkę - Państwowe Gimnazjum im. B. Prusa. Legalną działalność szkoły przerwała II wojna światowa. Pracę wznowiono w 1944 r. i kontynuowana jest ona do dnia dzisiejszego. Od roku 1953 szkoła stała się placówką koedukacyjną.
Bolesław Prus, patron szkoły - uczęszczał do gimnazjum w Siedlcach na przełomie lat 1861/1862 (późniejsza nazwa szkoły - Rządowe męskie Gimnazjum Klasyczne). W szkole tej uczył starszy brat pisarza - Leon Głowacki. Bracia wzięli udział w Powstaniu Styczniowym, walczyli w bitwie pod wsią Białki, po której dostali się do niewoli rosyjskiej.